FDA批準(zhǔn)了輝瑞的CD22抗體inotuzumab與烯二炔毒素ozogamicin的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL。這個批準(zhǔn)是根據(jù)一個叫做INO-VATE ALL的三期臨床結(jié)果，326位ALL患者分別使用Besponsa和標(biāo)準(zhǔn)化療，結(jié)果Besponsa組PFS和OS分別為5和7.7個月、化療組分別為1.8和6.7個月，但OS優(yōu)勢沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著。完全應(yīng)答率Besponsa組明顯高于化療組（81%對29%），CR人群檢測限以下比例為78%對28%。Besponsa此前獲得FDA突破性藥物、孤兒藥、和優(yōu)先審批資格。Besponsa攜有嚴(yán)重肝損傷的黑框警告。

藥源解析

ALL是個相對罕見疾病，美國年發(fā)病人數(shù)約6000人，死亡人數(shù)1500。B細(xì)胞因為能容忍大量損失，所以對腫瘤/正常組織選擇性要求略低，也是新技術(shù)率先攻克的腫瘤。CAR-T、雙特異抗體、ADC、免疫毒素-抗體偶聯(lián)、放射性同位素-抗體偶聯(lián)都首先在ALL這樣的血液腫瘤開始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液腫瘤的內(nèi)奸。

Besponsa用的是相對古老的ADC技術(shù)。雖然CD22這個靶標(biāo)仍然可靠，但其鏈接技術(shù)還是第一代的腙鏈接。這個官能團依靠酸水解，所以在血液存在時間有限。這個技術(shù)多局限于血液腫瘤，因為藥物可以在30分鐘內(nèi)飽和血液腫瘤組織，對于實體瘤就困難了。第一個上市的CD33 ADC藥物Mylotarg就是用的這個鏈接技術(shù)和毒素，也是用于血液腫瘤(AML)。但后來因為安全性太差被撤市，不過今年輝瑞又重新遞交了上市申請。

現(xiàn)在ADC的藥物/載體分離多是利用溶酶體中一種叫做組織蛋白酶對一段特異多肽的水解，所以在血液循環(huán)中更穩(wěn)定。ADC藥物也不僅限于血液腫瘤，如Kadcyla已經(jīng)上市用于實體瘤乳腺癌的治療。理論上ADC最好在血液中無水解，內(nèi)化后完全水解，但實踐中這非常難做到。Seattle Genetic是溶酶體降解鏈接技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者，但SGN-CD33A去年在AML臨床試驗中因死人被叫停。今年又有幾個較大公司終止ADC研發(fā)，甚至有人把ADC叫做Awful drug conjugate。

Besponsa的毒素部分是一類叫做烯雙炔的巨毒化合物。這類化合物在細(xì)胞內(nèi)被引爆可以發(fā)生Bergman重排生成雙自由基，這對細(xì)胞內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)來說相當(dāng)于一顆原子彈。這類天然產(chǎn)物中有的即使無引爆裝置也非常不穩(wěn)定，只有與某些酶結(jié)合時才能避免Bergman重排，分析、鑒定、合成的難度可想而知。有趣的是溶酶體的發(fā)現(xiàn)者叫Max Bergmann，與Robert Bergman只有一個字母差別。兩人聯(lián)手奠定了Besponsa的科學(xué)基礎(chǔ)。

Besponsa在rrALL這樣一個競爭激烈小適應(yīng)癥的峰值銷售有人預(yù)測可達(dá)20億美元，想必價格不菲。Besponsa雖然應(yīng)答率和PFS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，但未能改善OS，是個很大缺陷。今天FDA也把AZN的PARPi Lynparza轉(zhuǎn)正，這個藥物在BRCA all comer人群只延長不到四個月PFS，沒有統(tǒng)計顯著OS優(yōu)勢。這樣藥物的大量上市對支付系統(tǒng)顯然是個巨大壓力。